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中华精神科杂志2003 年11 月第36 卷第4 期
创伤后应激障碍的生物学机制研究
李则宣 李凌江
创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder, PTSD)是应激相关疾病中最为典型的一种[1]。它以三组症状为特征,即对创伤的反复性体验、对创伤性提示物的持久性回避和长期的觉醒度增高(根据美国精神障碍诊断与统计手册第4版)。PTSD诊断的确立需要一定的病程标准,而且其形成有深刻的生长发育史背景和现实背景[2],故PTSD可能是大脑功能和结构累积损害超过一定限度的结果,使创伤性记忆持久处于易化激活的状态[1-8]。PTSD生物学机制框架是:应激信息的传入导致了神经递质和激素的释放,继而作用于相应的受体引起快速反应。同时,通过某些与受体偶联的G蛋白中介,产生第二信使;第二信使导致一系列酶蛋白的磷酸化级联反应,参与诱导即早基因的表达;其表达产物作为转录因子参与其他靶基因的转录和翻译,继而引起细胞结构/功能的持久改变,导致PTSD的发生[9,10]。我们试图对PTSD的生物学机制做一综述,以供同道参考。
一、交感肾上腺髓质系统(sympathoadrenal system , SAS)和下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal
axis, HPA)的改变、作用及其与相关神经递质的关系和意义[1,9-12]
应激反应主要由SAS的快速激活和HPA的兴奋激活来激发,且二者之间存在着协同性。许多研究显示,PTSD患者的促肾上腺皮质激素释放因子(corticotrophin
releasing factor, CRF)分泌增加,但其血、尿中的最终靶激素---糖皮质激素(glucocorticoid, GC)水平却低于正常;而且有些患者在创伤性应激之前和紧接其后GC
水平亦低于正常对照,提示其可能是PTSD的危险因素或易感因素。与此同时,SAS则表现出高活动性。因此,PTSD患者中可能存在着HPA与SAS的"分离"现象,即GC不能限制、调节SAS反应,导致儿茶酚胺(由SAS释放)所致的记忆加强。进一步而言,PTSD患者存在着儿茶酚胺反应扩大化以及CRF反应扩大化,这既可使GC受体的敏感性增加而导致GC对HPA轴的负反馈抑制增强,又可通过对认知的影响(如儿茶酚胺兴奋可导致注意分散和高度警觉,激发恐惧,促进记忆等)及致焦虑作用(CRF)而促进恐惧反应的发展和形成,其中GC
亦可在下丘脑以外的脑区上调CRF受体而促进恐惧反应。
除了与其本身的功能有关外,这种由儿茶酚胺反应的扩大化及CRF反应的扩大化所造成的影响,还与多种神经递质有关。如:(1)慢性应激所致的γ-氨基丁酸(GABA)能系统功能抑制使谷氨酸能系统的功能异常增强,促进条件化反应和记忆。(2)在PTSD状态下,应激致敏的多巴胺(DA)系统可削弱GABA能对基底前脑的抑制而提高注意的分配;同时,DA可使感觉皮质向基底外侧杏仁核的信息输入增加,并减少前额叶对基底外侧杏仁核的抑制性输入,从而促进杏仁核对威胁的感知和注意;另外,从伏隔核释放的DA
作用于中脑边缘系统诱导"犒赏"效应,若其调节异常可导致DA有效功能低下,增加PTSD发生的危险性。(3)慢性应激时GC促进色胺酸羟化酶的持久活动,可导致52羟色胺(5-HT)功能异常,如5-HT2受体兴奋、5-HT1A受体抑制,这与PTSD中条件性恐惧难以消退及易激惹症状有关。(4)一些神经肽如内源性阿片肽和血管升压素分别参与愉悦反应和促进记忆的编码与巩固,其与PTSD也有密切的关系。
二、PTSD时中枢神经系统结构及功能变化
大多数影像学研究显示,PTSD患者其海马体积缩小[13];亦有研究显示,大脑白质发生非特异性损害[14]。尽管这可能代表了PTSD发生的易感性[15],但在此之前即已可能有了分子水平的改变,如海马N-乙酰天门冬氨酸明显减少[16],应激大鼠海马突触囊泡蛋白成分减少或增加[17],提示有海马功能的紊乱。
功能性磁共振研究表明,与战争相关的PTSD患者在相应的情绪刺激下,其扣带前份嘴部皮质的血流减弱[18];PTSD患者的脑干、双侧岛叶,右侧豆状核和左侧海马等部位的脑血流与闪回(一种对创伤的再体验症状)强度呈正相关,而双侧前额背外侧皮质和颞叶中部皮质区等部位的脑血流则与其呈负相关[19];PTSD患者丘脑、扣带回前部和中央前回的活动明显减弱,表明这些脑结构参与了PTSD的神经元环路[20]。
正电子发射断层扫描脑血流研究显示,杏仁核、旁海马结构前部的活动增强,而布罗卡皮层区和其他非边缘皮质区发生明显的去活动状态,且扣带前部不能被激活,表明了杏仁核的高反应性,提示PTSD中边缘皮质尤其是海马皮质的代谢受到了明显抑制[13,15]。
有研究显示PTSD患者的事件相关电位发生改变,表明某些症状与注意能力受损有关[21]。一般认为,应激引起的GC持久性的过度升高或功能增强,可以导致海马神经元顶树突的萎缩,甚至导致神经元的死亡,其中介机制包括兴奋性氨基酸的神经毒性、能量的供应和利用降低等[10,22],这在相当程度上与上述的影像学改变相一致。表明PTSD
患者的大脑形态结构和功能代谢模式发生异常,导致对创伤性记忆的抑制能力减弱[23-28]。
三、PTSD与突触传递的长时程增强(longterm potentiation, LTP)
PTSD最显著的特征是,创伤性记忆持久存在并易于激活。从生理学的角度而言,有两种机制用以解释PTSD:即恐惧性条件反射模型[10,11]及敏感化和点燃化模型[9-11]。其中的敏感化是指继以往发生的应激之后,个体对以后应激的反应增强;而点燃化则为反复应激的累积效应,代表了一种神经记忆过程,主要结果是记忆环路中的突然性或自发性放电。目前,LTP是被广泛接受的学习记忆的神经基础。在恐惧性条件反射的形成过程中,其神经网络内(如杏仁核、海马等)发生LTP,表明LTP是PTSD不可缺的机制[10,11],或者说LTP是PTSD的一种"脑记忆痕迹"[29]。近来有研究显示,左右两大脑半球中LTP和突触传递的长时程抑制(long-term
depression, LTD)在以猫作为应激原所致的大鼠焦虑样行为中均起着重要的作用。如右侧杏仁核神经环路中的LTP与大鼠的焦虑样行为增加有关,而左侧杏仁核的LTP输入和输出则与大鼠焦虑的缓解有关,但该部位的LTD则与大鼠焦虑样行为增加有关[30]。尽管大多数的动物研究表明,应激损害海马LTP
而促进LTD[31],仍不能否认LTP异常是PTSD发生/维持的机制。因为应激后发生PTSD者亦只占少数;尚不能排除少数PTSD 者在应激之前便已存在着LTP
易于诱发和/或易于损害的倾向,这种倾向可能促进创伤性记忆,并削弱对创伤性记忆的抑制能力;PTSD患者在创伤性应激期间及之后活体LTP的动态变化如何尚不清楚,而随后发生的一系列生物学变化则可能有更重要的意义。进一步而言,部位特异性LTP及LTD的发生及其相互之间的调节失衡,可能共同参与了PTSD的生理机制。据此,考虑到海马在记忆中的重要作用,推测应激的累积性影响通过即早基因的长期表达等一系列基因效应,造成海马中与创伤性记忆有关的LTP长期维持[32],它作为一种承上启下的结点激发记忆的编码、贮存、巩固和检索回忆,从而使创伤性记忆的生物学痕迹反复活化乃至自发性激活而使创伤性回忆不由自主地反复出现。
总之,目前有关PTSD的具体机制仍知之甚少,且现有的研究缺乏严格的统一性/同一性,为此,至少应在以下方面进行澄清和努力:(1)PTSD形成后是否还有截然不同的发展阶段;(2)每个具体脑结构的各个微分区的空间关系及功能联系如何,其各自的生理活动及生化变化有何不同;(3)PTSD个体是否存在着共同的易感基因,这种易感基因是否还需要在其他的基因缺陷中才能发挥作用;(4)需要建立有效的PTSD动物模型。
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(收稿日期:2002211225)
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