赵子文 张复春 许敏 黄侃 钟维农 蔡卫平 尹炽标 黄少丹 邓哲彤 韦民
2003．05．19
[摘要]
目的 探讨广州地区暴发流行的传染性非典型肺炎的诊断和治疗方法。
方法 对2003年1~3月广州地区发病的190例典型病人进行分析。
结果 190例病人均以高热起病，近距离接触传染，潜伏期2~15天，多数病人伴有呼吸困难、咳嗽、心悸、乏力、头痛头晕，伴腹泻46例(24.2%)。大部分病人肺部无明显体征，胸部X线浸润性阴影开始较轻，1周内逐渐或突然加重，波及两个肺野93例,
两肺弥漫性渗出阴影36例。36例发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，死亡11例。常规抗感染治疗无效, 中毒症状明显和肺部阴影扩散时，及时应用持续气道正压通气(CPAP)和皮质激素可有效控制病情发展。
结论 本病传染性强，主要经呼吸道传播，常规抗感染治疗无效, 肺部阴影增多和呼吸困难加重时，及时应用CPAP和皮质激素是有效的治疗方法。
[关键词] 非典型肺炎,暴发流行 严重急性呼吸综合征 诊断 治疗
2003年1-3月一种传染性极强的非典型肺炎在广东部分地区暴发流行，由于该病传染性极强，而且病情迁延不愈，部分病人迅速恶化发展致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，甚至呼吸衰竭死亡。由于其危害性较大，至今病因不清，主要经呼吸道传播。广州市第八人民医院和广州市第一人民医院作为收治本病的定点医院，短时间内集中了200多例病人，现就我们两家医院集中收治的190例典型病人进行分析，并就本病的诊治方法进行探讨。
材料和方法
1. 传染性非典型肺炎诊断标准: 根据广东省非典型肺炎防治小组制定的标准。
(1) 近期内有接触相似表现病人的病史。
(2) 症状体征:
1) 起病急，以发热为首发症状，多为高热，偶有畏寒;
2) 伴或不伴有头痛、关节酸痛、全身酸痛、乏力、胸痛;
3) 伴或不伴有咳嗽，少痰，个别病人偶有血丝痰;
4) 肺部体征不明显，或可闻少许干湿罗音;
5) 伴有气促、呼吸加速，或进展为急性呼吸窘迫综合征。
(3) 血WBC计数正常或降低。
(4) 胸部X线或CT检查: 肺部呈不同程度的片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，部分病人进展迅速，波及单侧肺野或双侧肺野,且肺部体征与胸部X线表现不一致(症状轻，阴影较明显)。
(5) 常规抗感染治疗无效。
符合(1)+(2)+(3)+(4)或(2)+(3)+(4)+(5)，并排除常见细菌性肺炎、真菌性肺炎、肺结核、肺部肿瘤、非感染能肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症、肺血管炎等肺部疾病，即可临床诊断。
急性呼吸窘迫综合征(ARDS): 根据1995年全国危重医学学术会议制定的标准[1]。
2. 病例选择: 符合上述诊断标准的患者190例，男性70例，女性120例，年龄16~84岁，平均28.57±10.27岁。其中医护人员60例，均系收治上述非典型肺炎病例2~15天内发病，平均4±3天。病人具有高度的传染性，其中一个流行初期发病的病人直接和间接造致与其密切接触的家人18人和医务人员112人先后发病，潜伏期1~11天不等，平均3±4天。许多病人均系家庭式发病，如夫妻、兄弟姐妹到父母，但病人居住社区除密切接触者外,
没发现社区暴发流行现象。临床表现: 全部病例均有发热，呈稽留热型38例(20%), 弛张热型68例(36%)，或不规则热型84例(44%)，伴畏寒89例(46.8%)，伴咳嗽175例(92%)，少许血丝痰23例，伴心悸气促175例(92%)，乏力179例(94%),
伴腹泻46例(24.2%), 头痛116例(61%)，头晕89例(46.8%), 全身酸痛113例(59.5%)，胸痛41例(21.6%);
大部分患者肺部呼吸音正常，部分呼吸音粗糙，或伴支气管呼吸音，仅少部分病人有少许细湿罗音; 心率>120次/分，98例，部分病人经治疗后心率可降至40~50次/分，心电图示窦性心动过速或过缓，部分病人伴室性早搏、心房纤颤和ST,
T改变。个别病人伴口唇疱疹。血白细胞4.0x109/L~10x109/L 144例，血白细胞<4.0x109/L
46例，白细胞<2.0x109/L 26例, 血小板<10x1012/L 25例(13.2%)，最低1例2.5
x1012/L, 全血三系同时减少1例。126例谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高, 最高500u/l，平均94±12u/l;
50例 乳酸脱氢酶、肌酸激酶升高; 中毒症状明显伴肺部浸润阴影>2个肺叶的95例T淋巴细胞亚群显著降低，尤以CD4+明显,
最低值CD4+仅0.03x109/L, 平均0.085±0.02x109/L, 占T淋巴细胞的10%~22%(正常参考值24%~40%);
CD4+/CD8+<1。
胸部X线表现: 见图1，2。大部分病人起病时(发热)胸部X线未见异常在一周内逐渐表现为间质性改变(肺纹理粗乱)或斑片样到片状渗出影并在2~3天内波及一侧肺野或两肺大片状淡薄渗出影，气促迅速加重。其中阴影仅局限在一个肺段23例(12%)，局限在一个肺叶26例(13.7%)，波及一侧肺野32例(16.8%)，波及双肺93例(48.9%)，多为一侧肺野阴影多，另一侧相对较少，其中两肺弥漫性渗出阴影36例;
仅表现为间质性改变(肺纹理粗乱)16例。
3.实验室检查: 咽拭子培养、痰培养、支原体抗体、衣原体抗体、军团菌抗体、以及腺病毒、柯萨奇病毒、合胞病毒、巨细胞病毒等血清抗体检测。
4. 治疗: 由于病人发病时间集中，且无明确的治疗方案，我们将病人按收治先后(—个月内)随机分成4组, 并按4个治疗方案进行治疗。
A组40例，常规应用病毒唑0.4-0.6/天，联合头孢派酮/舒巴坦2.0, 每日2次, 吸氧3~5升/分，血氧饱和度(SaO2)<92%，给予无创持续气道正压通气(CPAP)支持，如CPAP无效，SaO2<90%，经予气管插管机械通气;
B组30例，应用一种喹诺酮类抗菌素+阿奇霉素0.4/天, 静滴，并联用α干扰素300万u/天, 可对症应用解热镇痛药，严格控制皮质激素应用,
机械通气指征同A组; C组60例，常规应用一种喹诺酮类抗菌素+阿奇霉素0.4/天, 静滴，部分病人联用α干扰素300万u/日,
中毒症状严重或两肺阴影明显增多时加用皮质激素，剂量为甲基强的松龙80mg~160nmg/d，用2~3天不等, 机械通气指征同A组;
D组60例, 常规应用左氧沙星0.2., bid., 和阿奇霉毒0.6,qd, 静滴，部分病人联用α干扰素300万u/日。如中毒症状明显(高热不退)，胸片浸润阴影超过一个肺段并呈不断增加趋势即足量规律给予甲基强的松龙5~14天,剂量视中毒症状和胸部X线肺部阴影范围按160mg/d~1000mg/d分每日二次给予;
吸氧3~5升/分，血氧饱和度(SaO2)<95%，或病人自觉呼吸急促, 给予无创CPAP支持，如CPAP无效，SaO2<90%，经予气管插管机械通气。三组病人合并细菌感染给予广谱抗生素,
危重者给予胸腺肽或重组人胸腺素和免疫球蛋白。出院标准: 停用皮质激素体温正常>7天，肺部阴影显著吸收好转。
5. 病理检查: 如有患者死亡，给予肺穿刺活检或尸体解剖。
6. 统计学分析: 应用SPSS8.0软件包进行统计分析(包括方差分析和χ2检验)。
结 果
1. 实验室检查: 190例除15例痰培养出少量A型链球菌，其余病人咽拭子或口咽含漱液和痰常规细菌培养结果均阴性。54例做了口咽分泌物或痰的支原体培养均阴性。160例病人常规验腺病毒、柯萨奇病毒、合胞病毒和巨细胞病毒等血清抗体,
少部分病人柯萨奇病毒和腺病毒抗体弱阳性，余均阴性。60例例做支原体抗体、衣原体抗体和军团菌抗体检测(ELISA法),
其中支原体抗体10例1/80阳性，但双份血清未见升高。另外有20例可疑病人1周后第二份血清呈4倍以上升高，而且经用喹诺酮类抗菌素+阿奇霉素治疗3天热退，胸片1周后明显吸收，而且无接触史，按标准排除本病。10例(16.7%)病人衣原体抗体1/100阳性，双份血清未见2倍以上升高;
8例病人行军团菌抗体检测1/100阳性，双份血清未见2倍以上升高。
2. 治疗经过及结果:见表1。
收治病人初期主要按A方案治疗，40例病人体温持续不退，在7~10天内，多数病人出现气促加重两肺阴影逐渐增多，12例SaO2<92%
(吸氧3~5L/分)，PaO2<90mmHg, 而需CPAP无创通气支持，并先后有3例病人需气管插管机械通气支持,
2例最终因严重ARDS死亡。 后经改用喹诺酮类抗菌素+阿奇霉素和加用甲基强的松龙80mg/d~160mg/d, A组其他病人于第10~14天逐渐退热，气促和SaO2逐渐改善。B组的30例病人主要按B方案治疗，仍反复发热，部分病人于3~5天体温降至正常，但肺部阴影未见好转，多于3~5天后又复发热，肺部阴影增多，10~16天病情未见好转，8例需应用CPAP，2例进一步需气管插管，2例死亡,
其他病人后经加用甲基强的松龙40mg~80mg，bid.,3~5天好转，20~30天好转出院。另60例病人，按C方案治疗仍反复发热，可持续5~10天不等，中毒症状明显时，应用解热镇痛药或皮质激素(地塞米松或甲基强的松龙)可退热，停药后又复高热，多数病人在5~7两肺阴影迅速增多并出现心悸、气促,
20例达到上述标准需CPAP无创通气支持, 其中8例CPAP无创通气失败需气管插管机械通气，插管后所有病人均大剂量
(480mg/天 ~ 1000 mg/天) 应用甲基强的松龙，2例好转，7例因严重ARDS死亡。D组60例病人，按D方案治疗，观察3天高热不退即经予甲基强的松龙，其中甲基强的松龙根据肺部阴影范围选择(病变局限于1个肺叶160mg/天，>1个肺叶320mg/天),
36例病人于1~3天内退热，精神好转，有15例开始局限一个肺叶按80mg，bid.给予甲基强的松龙，在症状好转3~5天后又突然加重，两肺渗出阴影迅速增多，气促加重，经及时给予CPAP无创通气支持,
并将甲基强的松龙加大至160mg ~ 360mg, bid.给予, 症状得以控制，肺部阴影3~5天即明显吸收好转,
1例应用C方案治疗2周未见好转，两肺呈弥漫性浸润阴影，CPAP 10cm H2O, SaO2仅92%，PaO2 60mmHg，将CPAP调整到14mmHg，甲基强的松龙加大至500mg,
bid., 连续7天，病情于次日稳定，3天肺部阴影明显吸收，7天后阴影完全吸收; 另8例入院时气促明显加重， 吸氧3~5升/分，SaO2<90%,
两肺满布浸润性阴影，当即给予CPAP无创通气支持, 按甲基强的松龙加大至240mg ~ 360mg, bid 给予,
病情1~3天稳定，监测SaO2和血气改善，肺部阴影3~5天即明显吸收好转; 应用D方案60例，无一例需气管插管，而且出院时肺部阴影大多完全吸收，或残留肺纹理粗乱。
表1: 4
组传染性非典型肺炎治疗结果
A组(40例)
B组(30例)
C组(60例) D组(60例)
年龄
33.6±13.9 32.4±12.4
32.5±12.1 30.5±12.3
男:女
15/24
11/19
22/44
22/45
退热时间(天)
9.4 ±3.6
6.7 ±1.9
7.2 ±2.8 3.0±1.4
*
全身症状改善时间(天) 9.4
±3.6 6.7
±1.9 7.2
±2.8 3.0±1.4
*
气促改善时间(天) 10.9
±7.3 9.8
±5.1 7.8 ±3.9 5.9±2.6 * 肺部阴影明显吸收时间(天) 15.6 ±5.3 14.1 ±3.4 13.6 ±4.4 7.5±3.1 *
应用鼻罩 CPAP例数 10
8
20 24
$
发生ARDS例数
8
6
14 8
需气管插管例数
3
2
8 0
死亡
2
2
7 0
出院肺部阴影未吸收例数 12
11
13 4
#
平均出院时间(天) 24.8±5.5
24.8 ±6.4
22.4 ±5.9 20.7±4.6 *
注:
* p<0.001
# p=0.003
$ 应用鼻罩
CPAP应用指征不一致，未做比较
3.皮质激素副作用:
所有病人应用皮质激素时均联用奥咪拉唑(40mg，bid., iv )，没有1例病人出现上消化道出血; 应用5~14天骤撤或分2次减量后骤撤，未见有反跳反应。1例病人合并口腔真菌感染和血糖升高，经对症处理停药后好转。
4 转归: 大部分病人出院1周内仍觉心悸气促，尤以肺部阴影未完全吸收的病人明显，这部分病人出院2周后复查胸片仍未完全吸收。4例再次应用甲基强的松龙40mg/天~80mg/天，1周后好转。
5.死亡病例年龄分析: 本文共有11例亡，女4例，男7例，其中>70岁8例，36岁1例，40岁~45岁2例。死因均为严重ARDS，2例合并心力衰竭和心室纤颤,
1例合并急性肾功能衰竭。
6. 病理: 共死亡11例，有3例行肺穿刺肺活检，所穿刺到的肺组织见肺间质炎症细胞浸润，毛细充血、扩张、出血, 小动脉变形扭曲，管壁增厚，肺泡上皮剥落，部分肺泡内透明膜形成，肺泡间质结缔组增生，纤维化。
讨论
非典型肺炎(atypical pneumonia)本指临床症状体征不典型,而且与胸部X线表现不一致的一类肺炎。传统上非典型肺炎主要为肺炎支原体、衣原体、军团菌、贝纳立克次体和病毒等所致[2,3]，其传染性不强，除病毒外，大多对大环内酯类或四环素类抗生素敏感，极少发展为ARDS或死亡。但本组病人具有高度传染性，主要通过密切接触病人而传染，可能通过呼吸道传染,
重者可迅速发展到ARDS甚至死亡, 以致国外又将其称为严重急性呼吸综合征(sevre acute respirtory
syndrome, SARS)。其致病性的主要特点是患者的家人和医护人员特别易感(几乎每个收治病人的医院均有医护人员被感染)，某家三甲医院甚至在收治首发第一例典型病人后在一个月内造致了该院90多名医护人员先后感染本病(该院为中央空调系统，首先发病的为收冶病人的呼吸科，随后其他楼层的医护人员先后发病)提示普通的消毒隔离措施难以预防传染。广州市第一人民医院通过采取穿双层隔离衣，戴12层棉纱口罩2个，气管插管或吸痰时戴护目镜,
病房定期以过氧乙酸和紫外线消毒(每天4~6次)，病人2~4人一间，南北对流通风，医护人员休息区彻底与病区分开(各一层楼),
救冶病人2个月没有一个医护人员被感染, 。
本次广州和广东部分地区暴发流行的传染性非典型肺炎，至作者发稿时至, 病因始终未明, 国家疾病控制中心曾从2例尸检报告中作出了衣原体感染的判断，但临床上病人的肺炎衣原体抗体仅16.7%的病人阳性，而且未见双份血清学有临床意义上的升高，而且应用喹诺酮类和大环内酯类治疗效果不确切，临床上不支持衣原体单一感染。本组病人仅16.7%支原抗体1/80阳性，而且双份血清未见抗体滴度升高，应用喹诺酮类和大环内酯类治疗效果不确切，亦不支持肺炎支原体感染。从发病方式和传染性强等特点，不排除变异流感病毒感染的可能。从本组大宗病例观察，本病有以下特点:
1.传染性强，但主要是近距离接触感染, 没有社区暴发流行; 2.均以发热为第一症状，且多为突发高热，呈稽留热，弛张热或不规则热型，很少有上呼吸道卡他样症状;
3.开始除发热外，咳漱、咳痰和气促症状不明显，胸部X线未见异常或肺纹理增粗，3~7天大部分病人气促突然加重，肺部阴影显著增加,
甚至波及双肺，并出现动脉血氧饱和度和血氧分压突然下降, 如治疗不及时，部分病人可发展为ARDS, 尤以老年病人明显;
4.如没有早期足量应用皮质激素，部分病人病愈后，肺部仍存在浸润性阴影，提示肺纤维化倾向。香港1997年暴发禽流感(H5N1)时[4,5]，共18个病人发病，其中6人因ARDS死亡,
病人表现与本组病人有相似之处。但香港禽流感，未发现人与人之间的传染。目前该病已在香港、加拿大、东南亚和欧美均有发现，而且在香港暴发流行，据新英格兰杂志电子版最新报道[6],
加拿大Poutanen等于9例有5例病人分离到冠状病毒(coronavirus), 而且在香港、美国亦分离到类似病毒。最近经动物实验证实，并由世界卫生组织(WHO)宣布，本病的病原体为变异的冠状病毒(又称SARS病毒)所致[7,8,9]。
从本组病人的三个方案来看，头孢哌酮/舒巴坦方案肯定无效，仅用喹诺酮类/阿奇霉素未见明显疗效，联合应用α干扰素和大剂量两种球蛋白亦未见明显效果。C方案有一定疗效，但停用皮质激素多数病人症状又复加重，以致病情反反复复，部分病人仍发展至重度ARDS,
与第四个方案相比，疗效明显要差。由此可见在应用喹诺酮类/阿奇霉素的基础上早期规律大剂量应用皮质激素是治疗本病的最佳方案，它明显改善病人的中毒症状，使病人一般情况明显好转，食欲增进，气促减轻，更重要的是使肺部渗出阴影减少，减少肺纤维化，有效的防止和控制ARDS的发生，减少气管插管机械通气，显著减少死亡率[10,11]。目前D方案已在广州市推广应用，效果满意。提示本病可能是由一未知病原体引起肺部和全身的变态反应(包括心肌损害和肝损害)，及时应用足量皮质激素可有效减少肺间质和肺实质的炎症反应，预防肺间质纤维化，在后期由于肺间质纤维化和肺泡上皮脱落，肺小血管出血、坏死、扭曲，管壁增厚，肺透明膜形成，即使大剂量应用皮质激素亦难以有效。从治疗结果亦看出，本组病人所有需要气管插管死亡率仍较高。我们之所以选择喹诺酮类/阿奇霉素做为基础治疗方案，理由有:
1. 喹诺酮类/阿奇霉素不但对常见呼吸道细菌感染有效，而且对肺炎支原体、衣原体、军团菌、贝纳立克次体疗效确切，即其可覆盖常见呼吸道感染,
但本次发病的典型病例对喹诺酮类/阿奇霉素未获确切疗效，如仅应用喹诺酮类/阿奇霉素3~5天明显好转(包括胸部X线表现)，可排除本病，我们在所有收治的病人中有20例据此排除，2周后经双份血清支原体抗体检测，证实为肺炎支原体肺炎;
2. 喹诺酮类/阿奇霉素做为基础治疗可预防继发于病毒感染后的其它微生物感染。本组病人的另一治疗要点是及时应用经鼻罩持续CPAP无创通气，其确切有效地改善病人的通气和氧合情况，作用机理与ARDS时有创通气的PEEP和CPAP一致，由于本组病人气道分泌物较少，而且多为青壮年，配合较好，应用经鼻罩CPAP无创通气大多取得迅速改善通气和氧合,
使气管插管机会大为减少。应用时应适当掌握指征，我们认为病人出现下列情况之一应及时应用: 1.呼吸>30次/分;2.吸氧3~5升/分，SaO2<95%;或3.病人自觉明显的呼吸困难。CPAP送气压力5~15cmH2O，注意CPAP无创通气宜持续应用，中间暂停时间不宜<15分钟。如CPAP无创通气无效(SaO2<90%)，或不能耐受无创通气，宜及时气管插管，应用CPAP或呼气末正压(PEEP)机械通气。
综上所述，本次流行的非典型肺炎病因未明，具高度传染性，常规抗菌药物无效，肺部阴影增多和呼吸困难加重时，及时应用CPAP和皮质激素是有效的治疗方法。
中华医学杂志（有删节）
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