| ◆对ALLHAT研究的再思考
复旦大学医学院附属中山医院 诸骏仁
抗高血压药物的选择应用一直是国际大规模临床试验的研究重点，最近发表的ALLHAT试验和ANBP2试验结果是这一领域的两个新的研究。客观、科学、综合地认识这些大型临床试验的结果有助于更好地推动循证医学与临床实践相结合，提高广大医生的临床实践水平。2003年4月15日诺华制药有限公司于在上海举办了"对ALLHAT研究的再思考"高层专家研讨会。笔者在会上作了题为"对ALLHAT研究的再思考"的专题报告。
ALLHAT简介
ALLHAT（抗高血压和降脂治疗预防心脏病发作试验）是在美国进行的一项前瞻性，随机，双盲，活性药物平行对照试验，始于1994年，共入选了42418名高危高血压患者，比较了ACEI、钙拮抗剂、α受体阻滞剂与利尿剂对终点事件的影响。
ALLHAT试验的主要终点是冠心病死亡或非致死性心肌梗死，次要终点是总死亡率、卒中、冠心病联合终点和心血管疾病联合终点。其入选人群具有一定特殊性，黑人占35%。入选人群的血压控制目标是小于140/90mmHg，如血压控制不满意，可以加用β受体阻滞剂阿替洛尔，利血平，或可乐定，如仍不满意，可以加用肼苯哒嗪。
ALLHAT试验结果显示，在主要终点，三组药物（氯噻酮，氨氯地平，赖诺普利）没有差别。对于次要终点，氯噻酮和赖诺普利组的总死亡率和冠心病联合终点没有差别，而在卒中和心血管疾病联合终点的心衰部分，氯噻酮优于赖诺普利。氯噻酮和氨氯地平的总死亡率、冠心病联合终点、卒中终点均没有显著差异，而对于心血管疾病联合终点的心衰部分，结果显示氯噻酮优于氨氯地平。
在赖诺普利亚组分析中，无论是卒中、心血管疾病联合终点、还是心血管疾病联合终点的心衰部分，非黑人人群的结果都明显优于黑人人群，这很可能和黑人对ACEI不敏感有关。
尽管主要终点和主要的次要终点没有差别，ALLHAT的作者却宣称，由于噻嗪类利尿剂在预防一个或多个主要心血管事件方面的优越性和其低廉的价格，应作为抗高血压治疗的首选用药。
深入剖析
笔者根据多年从事循证医学研究的丰富经验，并参考了众多国际著名心脏病专家如美国高血压学会前主席Michael Weber等人的意见，对ALLHAT进行深入剖析，提出了五点质疑。
质疑一：对主要终点的忽略
对主要终点的忽略 虽然赖诺普利组血压控制水平不如氯噻酮（详见质疑二），但研究结果却表明，对于主要终点（冠心病死亡或非致死性心肌梗死），三种药物没有差别（见图1）。这反而证明了ACEI有降压以外的靶器官保护作用。但ALLHAT的作者却采取了一种偏离科学诚实性的态度，省略了这个显然对他们的结论不利的事实。
著名的STOP-2研究表明：对老年高血压患者，ACEI、钙拮抗剂与利尿剂/β受体阻滞剂在主要终点上没有差别；ACEI在减少急性心肌梗死和心衰方面优于钙拮抗剂和利尿剂/β受体阻滞剂。
质疑二：三组血压控制水平不一致
与氯噻酮组相比，赖诺普利组收缩压平均高2mmHg (P＜0.001)，在老年人中高3mmHg，在黑人中高4mmHg（见图2）。而我们知道，血压差异对心血管疾病终点事件的发生率有巨大的影响。著名的MRFIT试验就证实，冠心病死亡的危险随血压的升高而上升，最高血压组（SBP≥151mmHg，DBP≥98mmHg）与最低血压组（SBP＜112mmHg，DBP＜71mmHg）间冠心病死亡的危险性差别接近4倍。产生这种血压差异的原因是什么呢？
由于ALLHAT研究方案的限制，β受体阻滞剂成为最常加用的药物，而氯噻酮或氨氯地平加用β受体阻滞剂可产生协同降压作用，降压效果优于赖诺普利加β受体阻滞剂，因为ACEI加β受体阻滞剂根本就不是合理的搭配，不是WHO推荐的合并用药。这样，就人为地造成了治疗组之间不能达到同等地降压效果，换言之，这种试验设计本身就对ACEI不利。
质疑三：对总死亡率的忽略
总死亡率是ALLHAT研究中最确定也是最重要的次级终点，但在ALLHAT的报告和新闻发布的消息中却令人惊异地没有给予重视。尽管赖诺普利组平均收缩压比氯噻酮组高，但两组总死亡率是完全相同的(RR:
1.00, P=0.90) （见图3）。
对非黑人患者而言，赖诺普利的总死亡率比氯噻酮低3％；如果不存在血压控制水平的差异，ACEI在降低总死亡率方面应更具优势。而在总死亡率完全相同的情况下，ALLHAT的作者宣称氯噻酮在防止心血管事件方面具有优越性无疑是不合理的。
质疑四：不能令人信服的卒中结果
从ALLHAT卒中的亚组结果中可以看出，非黑人亚组中，赖诺普利与氯噻酮组没有差别；在黑人亚组中，赖诺普利组的相对危险性比氯噻酮组高40％，所以，正是黑人人群的结果导致了整个赖诺普利组卒中危险性偏高。
如前所述，赖诺普利组黑人的的收缩压水平比氯噻酮组高4mmHg，这种差异也人为导致了赖诺普利组卒中发生率高于氯噻酮组。
质疑五：被掩盖的心衰结果
对于氯噻酮组心衰发生率低于ACEI这一结果，诸骏仁教授指出：之所以出现这样的偏差是由于ALLHAT对心衰的诊断极不严谨，仅是由社区医师根据临床症状、体征如外周水肿，而不是采用更合理的客观标准LVEF，终点事件委员会也未对其进行评估。
另外，ALLHAT试验中大部分患者在参加研究前已在服用利尿剂，而利尿剂可以掩盖一些与液体相关的主要的临床体征，如罗音、外周水肿以及呼吸困难等。这一点可以通过分析ALLHAT试验的水肿发生率而证实。
数据显示，试验期间氯噻酮血管性水肿的发生率远远低于赖诺普利组，且有统计学差异。所以，被随机分配到ACEI组的患者，可能会很快失去了利尿剂的掩盖作用，在试验的早期出现水肿而被诊断为心衰；而被随机分配到强利尿剂氯噻酮治疗组的具有隐匿性心衰的患者，其体液潴留的临床体征和症状可能会被长时间掩盖而未被诊断为心衰。
另外，赖诺普利组心衰发生率明显高于氯噻酮组，那么心衰死亡率也应明显高于氯噻酮组，但事实上，三组的心衰死亡率却是相同或相似，这些都证明了"利尿剂掩盖心衰"这一事实。事实上，国际上所有的心衰治疗指南一致认为ACEI应作为心力衰竭的一线用药，是治疗慢性收缩性心力衰竭的基石，ALLHAT并不能否认这一点。
利尿剂对糖尿病不利
在4年的随访过程中，赖诺普利组新发糖尿病比例明显低于氯噻酮组（P＜0.001，见图4），随访4年后，赖诺普利组空腹血糖＞126mg/dl的发生率也明显低于利尿剂组（P＜0.001）。
以上数据以及以往循证医学试验的结果告诉我们，具有患糖尿病风险的高血压患者应该选用一种以ACEI为主的治疗方案，而不是以利尿剂的治疗为主。
最后，总结了ALLHAT试验的局限性和教训（见图5）
，使我们认识到循证医学是临床医学的一个重要方面。"证"主要来自临床试验，但不是所有临床试验都能提供有价值的"证"。只有科学客观、设计合理、执行严格、组织严密的，也就是质量可靠的临床试验，才具有其价值。
编辑 郑麓薇
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