抗病毒治疗 张福杰 　　1987年由于当时仅有一种抗逆转录病毒(antiretroviral，ARV)药物，并且这种药物还不能足够抑制人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)的复制，世界上的HIV/AIDS患者都经历了一个相似的过程：免疫系统逐渐崩溃，开始预防性地给予抗生素以预防机会性感染，提前退休，消瘦，在健康状况时好时坏的反复中免疫系统功能逐渐下降直至完全耗竭，最终死亡。 　　从1996年开始，ARV药物新品种的出现以及它们的联合使用改变了世界上最富有国家的人们对HIV/AIDS的看法。尽管这种治疗方法还不能治愈疾病，并且目前由于使用这些药物又出现了新的问题，但是这些药物显著改善了患者的死亡率和患病率，延长了生命，提高了生活质量，使社会又重新焕发了活力，这时人们才认识到HIV/AIDS不是一种瘟疫而是一种可以控制的慢性疾病。 　　本章主要讨论抗逆转录病毒治疗的目标和时机、抗逆转录病毒药物名称及分类、以及抗逆转录病毒治疗的方案。本方案只涉及成年人和青少年的抗逆转录病毒治疗(ART)问题，不包括婴幼儿，也不包括HIV/AIDS的免疫治疗和其他的疗法。 　　第一节　抗逆转录病毒治疗的目标 　　目前的治疗方法尚不能根除体内的HIV。大量的资料显示，这是由于在急性感染开始时建立了静止感染细胞池。它在体内持续存在，有很长的半衰期，甚至在急性期即开始HAART治疗，也不能根除HIV。 　　一、现在的治疗目标 　　1. 病毒学目标：最大程度地降低病毒载量，将其维持在不可检测水平的时间越长越好 　　2. 免疫学目标：获得免疫功能重建和/或维持免疫功能 　　3. 流行病学目标：减少HIV的传播 　　4. 终极目标：延长生命并提高生存质量 　　目前应用合理的抗病毒治疗，可以将患者血浆中的HIV-RNA抑制到检测不到的水平，而且可以长期维持其功效。另外还可以使被HIV破坏的人类免疫功能获得恢复或部分恢复。主要表现为CD4细胞的上升。我们称之为免疫功能重建。而对于急性期或早期的病人，其免疫功能是正常的或基本正常的，经过治疗，可以维持免疫功能。在血浆中检测不到HIV-RNA，取决于检测方法，一般阈值为每毫升400～500拷贝或20～50拷贝。 　　事实上实施HAART治疗后，确实大大降低了HIV相关疾病的发病率和AIDS的死亡率。1995～1997年，在美国，由于普遍实施HAART治疗，最常见的HIV相关疾病的发病率下降了60%～80%，住院人数下降了60%～80%，死亡率下降了44%。在澳大利亚，所有的HIV/AIDS患者都可以得到免费的治疗，而且采取了很好的管理措施，大大提高了病人服药的依从性。 　　二、为实现治疗目标所需的方法和措施 　　1. 应选择能够达到病毒学目标的合理用药顺序； 　　2. 保留未来治疗所需的用药选择； 　　3. 相对较小的毒副反应； 　　4. 病人服药的良好顺从性； 　　5. 在条件准许时，应进行耐药检测； 　　第二节　抗逆转录病毒药物名称及分类 　　一、核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI) 　　逆转录酶抑制剂能够抑制逆转录酶的活性，亦即通过阻断HIV生命周期的早期阶段，以达到降低病毒复制的目的。它又可分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)。尽管他们的作用靶位是相同的，但是实际上这是两类完全不同的药物。 NRTIs抑制HIV-1复制是通过阻断病毒RNA基因的逆转录，即阻断病毒的双股DNA的形成，使病毒失去复制的模板。这些药物首先进入被感染的细胞，然后磷酸化形成具有活性的三磷酸化合物。AZT和d4T是病毒核酸复制天然底物脱氧胸苷dT的类似物；ddC和3TC是脱氧胞苷dC的类似物，这些双脱氧核苷三磷酸盐是HIV-1逆转录酶竞争抑制剂，当他们插入生长的DNA链时，可导致未成熟的DNA链终结，病毒DNA合成受阻并进而导致病毒复制受到抑制。 NRTIs： 通用名 注册名 中文名 Zidovudine (ZDV或AZT) Retrovir 立妥威 Didanosine (ddI) Videx 惠妥滋 Zalcitabine (ddC) HIVID   Stavudine (d4T) Zerit 赛瑞特 Lamivudine (3TC) Abacavir (ABC) Epivir Ziagen 益平维 赛 进 Combivir (AZT+3TC) Trizivir (AZT+3TC+ABC) Combivir Trizivir 双汰芝 三协维 　　二、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI) 　　NNRTIs是一组与核苷无关，化学结构完全不同的特异性抑制HIV-1逆转录酶的化合物，应用于临床的有三种药物。它们不是HIV-1逆转录酶底物竞争抑制剂，而是通过与酶活性点附近的p66疏水区结合而抑制逆转录酶。他们高度抑制HIV-1，但不抑制HIV-2和其他逆转录病毒，不抑制其它的DNA多聚酶，故它们的细胞毒性很小。另外它们有很高的抗病毒选择指数(IC50)。缺点是与PI相比，易产生耐药性。 NNRTIs： 通用名 注册名 中文名 Nevirapine Viramune 维乐命 Delavirdine Rescriptor   Efavirenz (EFV) Stocrin 施多宁 　　三、蛋白酶抑制剂(PI) 　　PI是基于肽类的化合物，它们或竞争性抑制蛋白酶活性，或作为互补蛋白酶活性点的抑制剂。 PI能抑制蛋白酶的功能,使新产生的病毒不成熟。PIs具有很强的抗病毒作用，多位点的变异才会产生耐药。 PIs： 通用名 注册名 中文名 Saquinavir Fortovas (软胶囊) Invirase (硬胶囊) 沙奎那维 沙奎那维 Indinavir Crixivan 佳息患 Ritonavir Norvir   Nelfinavir Amprenavir Lopinavir/Ritonavir Viracept Agenerase Kaletra   　　四、融合抑制剂 　　近年来，抗病毒治疗药物又有了一些最新的进展。一类新的药物已经问世，即融合抑制剂。已经被美国FDA批准的是商品名：Fuzeon，化学名：entuvirtide(T-20)。它是合成的由36个氨基酸组成的线性肽，抑制HIV与宿主细胞的融合。当病毒与CD4细胞受体结合时，包膜蛋白变形，gp41“刺入”细胞膜。gp41折叠， 病毒膜与CD4细胞膜接近、融合，病毒颗粒进入细胞。T-20 通过与gp41结合并阻止其折叠来干预这一过程。 　　第三节　抗逆转录病毒治疗的时机 　　随着可使用药物的增多及一些新的研究结果的出现，抗逆转录病毒治疗变得更加复杂。近年来关于何时开始抗逆转录病毒治疗(ART)存有很大的争论，总的趋势是更加保守。首先这是因为，即使病毒被长期抑制到血浆中不可检测的水平，目前的治疗也不能根除体内的HIV，HIV仍在进行低水平的复制。目前的治疗方法将可能是终生的。其次，如果终身长期服药，病人服药的依从性很难保证。另外，抗病毒药物带来的副反应(特别是药物的长期毒性)以及HIV耐药性的产生都是要考虑的因素。在发展中国家，由于有限的医疗资源，还要考虑经济上的理由。因此应选择尽量短地应用抗逆转录病毒药物，以达到用药的安全性和经济性。因此对何时开始ART，我们将不得不综合考虑并加以进一步研究。 　　对于无症状期病人来说，治疗应分析其利弊，更倾向于推迟治疗。推迟治疗有其益处和风险性。见表6-1。 表6-1. 延迟治疗和无症状早期治疗的危险和益处 延迟治疗的危险和益处* 延迟治疗的益处 ● 避免影响生活质量(如，不方便) ● 避免药物不良反应 ● 延缓耐药的产生 ● 当HIV疾病的危险性最高时，保存最大限度的药物选择余地 延迟治疗的危险 ● 可能导致免疫系统的损害不可逆转 ● 抑制病毒的复制可能更困难 ● 可能增加HIV传播的危险性 早期治疗的危险和益处* 早期治疗的益处 ● 较早控制并维持病毒的低复制 ● 延缓或防止免疫系统的破坏 ● 降低病毒完全耐药的危险性 ● 可能会减少HIV传播的危险** 早期治疗的危险 ● 因药物治疗导致的生存质量下降 ● 药物副反应的累积 ● 如果抑制病毒不满意，会较早产生耐药 ● 未来抗病毒治疗的选择余地有限 * 开始治疗的推荐意见，见表6-2 ** 病毒传播的危险性仍存在，抗病毒治疗不能代替其它已证实为行之有效的阻止HIV传播的方法(如安全套的使用和安全的性行为) 　　新的推荐方案是，对于急性感染期病人，HIV血清阳转在6个月之内的人，所有出现艾滋病临床症状的患者应给与抗逆转录病毒治疗。而对于无症状期病人来说，治疗应分析其利弊，更倾向于推迟治疗。当CD4<350/mm3或病毒载量HIV-RNA>55000拷贝/ml(RT-PCR法)或HIV-RNA>33000拷贝/ml(bDNA法)时，开始治疗(见表6-2)。指南同时指出，当患者有其它慢性疾病需要治疗的时候，病人及医生应对于治疗的好处及弊端作慎重考虑。可能的话，需对患者进行详细说明ART的益处和风险，并告诫其服药依从性与治疗成败的密切关系等问题。一旦作出治疗的决定，就要取得最大目的的抑制病毒、重建免疫功能、提高生活质量、减少HIV相关疾病的的发生率及死亡率。 表6-2. HIV慢性感染者开始抗逆转录病毒治疗的指征 临床分期 CD4+T细胞计数 血浆HIV RNA 建议 症状期 任何值 任何值 治疗 无症状，AIDS CD4+T细胞 ＜200/mm3 任何值 治疗 无症状期 CD4+T细胞 ＞200/mm3 但＜350/mm3 ＞30,000(bDNA) 或＞55,000(RT-PCR) 建议治疗。另外还要根据CD4+T细胞下降速率*和患者的愿望。 无症状期 CD4+T细胞 ＞350/mm3 ＜30,000(bDNA) 或＜55,000(RT-PCR) 建议延迟治疗，观察。未经治疗者3年发展至AIDS＜15%。 * CD4+T细胞下降速率＞80/mm3/年 ①已有对照数据表明CD4 T-细胞＜200/mm3的病人开始治疗所显示的益处，然而，许多专家仍建议开始治疗的CD4 T-细胞界限值在＜350/mm3。决定开始治疗的时机取决于无治疗时是否有威胁生命的疾病的明显进展。 ②CD4+T细胞＞350/mm3，血浆HIV-RNA＞30,000(bDNA)或＞55,000(RT-PCR)，未经治疗者3年内发展至AIDS的机会＞30%。在本期开始治疗的相应的临床数据尚缺乏。 　　在ARV治疗规划中，WHO 推荐(贫困地区)资源不足地区的成人和青少年HIV感染者应在下述情况时(具备下述条件)时开始治疗： 　　● HIV疾病处于WHO IV级 (临床上出现了AIDS期症状)， 无论CD4细胞数量为多少 　　● HIV疾病处于WHO I， II 或 III级，并且CD4细胞数量低于200/mm3 　　● HIV疾病处于WHO II 或 III，同时淋巴细胞总数( TLC)低于1200/mm3 　　只要有可能，都鼓励在抗病毒治疗中采用进行CD4计数(法)，并且建议采用目前广泛使用的简单的、费用低廉的CD4细胞数目检测法。但是在CD4细胞数不能确定的情况下，如果出现了HIV疾病的症状(如处于WHO II 或 III)，此时淋巴细胞总数为1200/mm3 或以下低于1200/mm3可以用作替代指标。尽管淋巴细胞总数和CD4计数的关联性较差，但是结合临床分期，它仍然是一个不错的预后和生存指标。病毒载量(如测定血浆HIV-1 RNA水平)并不是开始治疗的一个必要检测项目。 　　第四节　HIV感染者开始抗逆转录病毒治疗的方案 　　目前我国的医疗资源有限，只有部分抗逆转录病毒药物可以购买或已完成药物注册，其中已上市的药物有：赛瑞特d4T，惠妥滋ddI，双汰芝Combivir(AZT+3TC)，施多宁Efavirenz，佳息患Indinavir。即将上市的有：赛进Abacavir，三协维Trizivir (AZT+3TC+ABC)，立妥威ZDV，Kealetra(Ritonavir+Lopinavir)，沙奎那维Invirase (硬胶囊)，Ritonavir+沙奎那维(软胶囊)。 　　开展抗逆转录病毒治疗需要标准化，以取得最佳的效果，并可以最大限度的减少耐药的发生。从个体水平和总体水平选择ARV 药物时应考虑如下因素：药效、副作用、能否维持治疗、患者对治疗预期的依从性，是否合并其它一些疾病 (如：合并感染、代谢异常)、怀孕或者由此而带来的风险，是否同时服用其它药物(药物间的相互作用)，可能会出现的耐药病毒株，费用和获得药物的途径以及和资源不足地区相关联的其它的一些需要考虑的因素，包括：怎样获得数量有限的ARV药物，有限的卫生基础设施，如何将药物运送到偏远地区，高的结核、乙肝/丙肝的发病率，以及不同的HIV种和亚型。 　　将除价格以外的所有因素都考虑在内，根据我国目前可以得到或即将得到的药物和临床实验数据，对未经ART和经过有限治疗的成人和青少年HIV/AIDS患者提供了用药指导，见表6-3。必须指出的是，所有抗逆转录病毒药物，包括强力推荐方案中的药物，都会产生一定的毒性作用和副反应。抗逆转录病毒治疗是复杂的，应在专家或在有经验的医生的指导下进行。推荐方案不是绝对的，并且也有许多专家坚持应较早期治疗。 　　我们将其分为强力推荐、可替换的推荐方案和不推荐并且应避免的三类。抗病毒用药可以从A和B列中各选一种或组合即“A+B方案”。药物排列按字母顺序，非用药主次。所有的药物配伍建议都应包括两种核苷类药物的至少三联药物。需要注意的是某些药物的组合将出现药物的拮抗或严重的毒副作用，如d4T + AZT。另外，两种核苷类药物不能单独用于抗病毒治疗，因为其不能有效充分地抑制HIV的复制并有可能产生耐药性。 表6-3. HIV感染者开始抗逆转录病毒治疗的方案 强力推荐 A列 Efavirenz Indinavir Ritonavir+Lopinavir B列 d4T+ddI* d4T+3TC AZT+3TC AZT+ddI 可替换的推荐方案 A列 Abacavir Nevirapine Saquinavir(软胶囊) B列 不推荐或数据不足# 羟基尿和其他抗病毒药物的组合 不推荐并且应避免 单一用药，不管A或B列** A列 Saquinavir(硬胶囊)## B列 d4T + AZT * 怀孕妇女应用此组合会引起乳酸升高和肝脏损害，除非确定益处大于危险时才可使用 # 推荐或避免应用这一类药物或组合的数据十分有限 ** AZT单独应用可作为预防用药和阻断母婴传播的药物 ## 不建议使用Saquinavir(硬胶囊)，除非它和ritonavir组合使用 　　第五节　服药的依从性与抗逆转录病毒治疗 　　抗逆转录病毒治疗是一个需长期坚持的治疗过程。病人的依从性对于治疗效果具有决定性作用。漏服药物是最主要引起抗病毒治疗失败的原因。而且良好的依从性可减少病毒耐药的出现，抗病毒作用更具有持久性，从而达到更好的疗效。最近的多项研究结果证实了服药顺从性与病毒载量的变化密切相关。 　 　　一、病人的依从性不可避免地受到下列问题的影响 　　1. 任何的HIV感染者将需要10年以上的治疗 　　2. 绝大多数的感染者在绝大多数的时间里没有HIV相关的症状 　　3. 抗逆转录病毒药物均有副作用 　　4. 许多的组合方案需要患者在一天内多次服药。如佳息患每8小时需服用一次。有些药物与进食有关，如茚地那韦(佳息患)应在餐前1小时或餐后2小时用水送服，也可用其它饮料送服。而沙奎那韦与高脂肪食物同服可增加吸收率 　　5. 服药依从性的比例不能达到最佳时，将很快产生药物抵抗 另一项研究结果表明，服药的依从性超过95% 、90%～95%、80%～90%、70%～80%和小于70%时，病人可以取得长期抑制到血浆中不可检测的水平的比例分别为81%、64%、50%、25%和6%。因此要达到理想的病毒学治疗成功，服药的依从性超过95%是需要的。 　　二、漏服药物的原因 　　1. 生活方式：如忘记服药、工作太忙、不能及时得到药物(出差在外)等。 　　2. 态度：不相信药物的功效、害怕将来产生耐药无药可选、被告之药物的危险性、药物的副作用、服药太复杂、太多的药物和太多的服药次数。 　　3. 社会心理问题：贫困、社会歧视和不能正确的服药等。 　　三、如何能够增加病人的依从性 　　1. 在病人没有作好准备之前不要开始治疗； 　　2. 吸毒的病人在开始治疗之前，要解决滥用毒品的问题； 　　3. 首选的治疗方案要尽量简单，如使用三联药而不是四联，服药的次数要少； 　　4. 医生应确信病人已经理解了治疗将带来的益处和风险及其他事宜； 　　5. 不要让你的病人单独处理长期服药的问题，如可以采用DOT疗法、家庭成员和朋友协助或监督给药等； 　　6. 倾听病人的诉说。病人任何抱怨都将意味着病人可能不能很好服药，要鼓励他坚持。如果是由于药物的副作用，临时性的要鼓励病人坚持，如胃肠反应，长期性的则要换药，如AZT引起的贫血。 　　四、疗效的判断 　　目前国际上通用的疗效观察指标主要是病毒载量(HIV-RNA)和CD4-T淋巴细胞计数。治疗后理想的的效果为，血浆中HIV-RNA的水平4周内应下降1Log以上，4-6个月内病毒降至血浆中检测不到的水平(HIV-RNA<50拷贝/ml)。CD4-T淋巴细胞计数应逐渐上升。这两项指标的监测间隔时间最好是3～4个月。血浆中病毒载量下降的速度可预测HIV-RNA<50拷贝/ml的可能性，而治疗后病毒载量的最低值能最好的预测抗病毒疗效的持续时间。值得一提的是，部分病人没有达到充分的病毒抑制，但却可以出现CD4-T淋巴细胞计数上升或对治疗产生免疫应答，显示一定的治疗效果。 　　病毒学治疗失败可能与依从性差、不能坚持用药、选择药物不恰当、耐药、其他不明因素有关。但最主要引起抗病毒治疗失败的原因还是漏服药物，其次是药物的毒副作用、药物相互作用、疗效有限等。依从性较好的病人若发生耐药则需换药，换药必须依据以往完整的用药史及耐药试验结果。治疗失败后若想通过换药取得满意效果较为困难，这是由于可更换的有效药物组合方案有限，并且还要考虑依从性、毒性、耐药等。 　　在有条件的情况下，开始治疗之前和治疗过程中作药物抵抗实验是必要的。即使在感染的初期也是必要的。已有研究表明，在治疗开始之前，已可能存在耐药的问题。在治疗中特别是当出现病毒载量反弹或/和CD4淋巴细胞持续下降时，最好根据药物抵抗实验调整治疗方案。药物抵抗实验可分为基因型耐药检测和表型耐药检测，前者检测分析结果仅限于主要毒株，且需要专家解释结果。后者费时且昂贵。 　　当受到技术和经济等条件的限制时，可选择CD4-T淋巴细胞计数，白细胞计数和是否发生机会性感染作为观察临床疗效的替代指标。 　　五、换药 　　1. 换药的指征 　　发生下列任何一种情况既应该换药。 　　(1) 经HAART治疗8周后，血浆中病毒载量比原水平降低没有超过1.0 log。 　　(2) 经HAART治疗6个月后，血浆中病毒载量没有降至“测不出”的水平(〈50拷贝数/ml〉。 　　(3) 血浆中病毒载量经HAART治疗已达到“测不出”的水平后又出现的持续上升。提示出现了药物抵抗。 　　(4) 除外并发感染、疫苗接种、检测方法的改变，血浆病毒载量从最低点持续上升3倍或更高。 　　(5) CD4细胞持续性减少并出现临床恶化。 　　2. 换药的注意事项 　　决定换药或采用一组新的治疗药物，应该由在该领域有丰富临床经验的医师决定。 　　(1) 因药物的毒副作用引起病人的依从性差时，则可单一更换药物。 　　(2) 在依从性好的前提下如果病毒载量反弹，应考虑产生药物耐受性的可能，经药物抵抗实验证实，可更换具有耐药性的单一药物。 　　(3) Indinavir和ritonavir， nevirapine和delavirdine易产生交叉耐药，如治疗失败，要避免选择它们之间的相互替换。 　　(4) 一般来讲，对治疗失败者，不能更换一种药物或仅仅增加一种药物，最好更换全部三种或至少更换二种药物。 　　(5) 如果患者不能选择更换新药，在某些情况下，如果治疗已取得了部分疗效，继续按原方案治疗，也是合理的。   <-返回->　　　　　<-T0P->