HIV与TB混合感染的抗病毒治疗疗

 赵红心


　　一、HIV/AIDS与结核的流行情况
　　目前，全球60亿人口中，有20亿人感染结核菌。每1秒钟就有1人受感染，现有结核病人2000万，每年新发病人800万，每年因结核病死亡者300万。正常的免疫系统通常能够抑结核菌感染的发展，在大量感染结核菌的人群中，一旦再感染艾滋病病毒(HIV)，破坏了机体免疫系统后，更容易发展成活动性结核病。意大利、卢旺达、西班牙、美国和扎伊尔的研究证明，感染HIV的结核菌携带者，发展成活动性结核病的可能性比未感染艾滋病病毒者高30～50倍。

　　我国结核病的疫情十分严峻，在全球仅次于印度而居世界第二位。根据2000年全国结核病流行病学抽样调查报告分析：全国有5.5亿人感染结核菌， 450万人患活动性肺结核，其中传染性肺结核病人达200万，75%的病人年龄在15～50岁之间，正是劳动力产出年龄段。每年因结核病死亡者达13万，是各种传染病死亡最多的疾病。同时耐药病人多，农村病人多，传染性肺结核疫情居高不下，加上艾滋病的流行，双重感染的发展，必将对结核病和艾滋病的控制带来困难。

　　艾滋病和结核病混合感染已经引起了各国的重视。据估计，目前世界上感染HIV的人大约三分之一混合感染有结核[1]。泰国从1989年开始对所有新登记结核病人均做HIV筛查，1994年双重感染达10%，而泰国北部地区达40%。越南1998年6月报告艾滋病1206例，并发结核者占31.6%。我国香港1984～2000年，共发现HIV阳性者1542例，并发结核者109例，占21.8%。我国台湾省1994～1999年发现HIV感染者309例，并发结核病者77例，占24.9%。

　　二、HIV/AIDS与结核杆菌感染的相互影响
　　1．二者在流行上有相互促进的作用
　　TB感染者容易感染HIV。因为感染TB后肉芽中活化的巨噬细胞产生肿瘤坏死因子，可以激活并促进HIV在T细胞内繁殖，故结核患者的HIV感染率比一般社会人群的HIV感染率高；而HIV感染者也容易感染TB，主要机制是HIV感染引起T淋巴细胞功能下降、数量减少‘导致机体免疫功能下降或丧失，所以HIV/AIDS患者结核感染率也比一般人群的感染率高。全球HIV感染者的高速增长使得结核菌感染者的增长趋势增加，其结果必然导致二者混合感染率增加。

　　2．HIV/TB混合感染者对AIDS或结核病的发病相互间有明显的促进作用
　　HIV/TB混合感染比单纯的TB感染者发生活动性结核病的危险性增加。单纯结核菌感染者，只有5～10%发展为活动性结核病。由于细胞免疫有防御结核病的作用，CD4+细胞在结核病免疫中发挥主导作用，TB感染者混合感染HIV后，机体CD4+细胞明显减少，对结核菌的杀伤作用显著下降，导致结核菌大量繁殖而发生结核病，若同时感染HIV，在其一生中发展成结核病的比例高达50%。HIV感染者合并TB，加重了HIV感染者的疾病负担，必然加速HIV感染的进程，缩短其期望寿命。

　　三、HIV/AIDS混合感染结核的方式和特点
　　1．方式
　　内源性复燃：感染HIV的病人，由于机体免疫力降低，可以使体内原已稳定的陈旧性结核病灶，重新活跃起来，发生继发性结核病；外源性再感染：艾滋病病人由于机体免疫力降低，有的地区出现耐多药结核病暴发流行及再感染结核菌，并很快发病和恶化；原发感染：多发生于结核病疫情较低的国家和地区，HIV感染者再感染结核菌后，可发生原发性结核病。[2]

　　2．特点
　　2.1　TB是HIV/AIDS最常见的机会性感染。据估计HIV死亡的30%与结核病有关，在亚洲与结核有关的死亡占到40%[1]。

　　2.2　TB可以发生在HIV感染的任何阶段，但是经常发生在HIV感染的早期。

　　2.3　艾滋病多合并播散型和肺外结核[2]。尸体解剖证实：单纯肺结核仅为4～5%，播散型高达87～96%，肺外结核多，尤其以淋巴结核最多。

　　2.4　肺结核的胸片表现不典型[3]：HIV感染早期的肺结核病变，与未感染HIV者相同。病灶多位于肺上叶，可呈双侧浸润，有空洞形成，肺有纤维化和皱缩。当HIV感染进展，机体免疫功能受到抑制时，临床症状出现进一步改变，X线上呈现不典型性改变，以中下部病变为多，空洞形成少，胸腔积液、纵隔淋巴结肿大较多。如CD4细胞计数＞300/mm3，肺结核呈典型改变。CD4细胞计数＜300/mm3，病变呈播散型，播及两肺或其他器官，有的呈进行性，原发性肺结核，肺门淋巴结肿大，肺间质浸润或肺下叶浸润。CD4细胞计数＜200/mm3，4%的病人发生菌血症。CD4细胞计数＜100/mm3，49%的病人发生菌血症。

　　2.5　结核菌检查阳性率低：有报道称[1]即使是在肺结核的病人，痰抗酸染色阴性率仅可以达到50%，主要是因为巨噬细胞内的结核菌容易丧失抗酸性、而且肺外结核和播散型多，所以必须进行血液、胸水、腹水、骨髓等标本的培养。

　　2.6　结核菌素试验阳性率低[2]。在免疫功能正常的结核病中，其PPD的阳性率达到90%以上，在临床上应用价值显著；但是当感染HIV后，细胞免疫反应和变态反应受到抑制，阳性率为15～40%，如果在无症状期阳性率为63.2%，在艾滋病期阳性率为18.2%。

　　2.7　艾滋病合并结核病的症状呈非特异性。如果病人发热、咳嗽超过3周，伴咳痰、体重下降，应该考虑有无合并结核的可能；另外病人的发热、盗汗、体重下降或不适也可能是由于艾滋病的消耗综合症、MAC、CMV或其他的机会性感染造成，应仔细鉴别。

　　2.8　TB不论是否合并HIV感染，是可以治愈的，但是合并HIV后抗结核治疗的效果较差，副作用多。

　　四、HIV/AIDS混合感染结核的治疗原则
　　从全球的公共卫生的角度看，当对混合感染结核的HIV/AIDS患者制定治疗策略时，对结核的有效治疗和控制仍放在中心的和优先的位置[4]，因为结核是导致HIV感染者死亡的重要原因。WHO估计(1999年)，30%的艾滋病死亡病例与结核有关[5]。由于有些抗逆转录病毒药物和抗痨药物之间有着严重的相互作用，可使抗痨药物的毒性增大[6～8]，或降低抗逆转录病毒药物的代谢水平，使得混合感染的治疗复杂化。

　　HIV和结核混合感染的患者应在什么时候开始抗逆转录病毒治疗？应选用何种治疗方案？
　　原则上，结核一经诊断，即应进行抗痨DOT治疗。关于抗痨过程中，何时开始抗逆转录病毒治疗的数据不多。抗逆转录病毒治疗延至抗痨治疗完成后再进行，使得混合感染的患者的治疗得到简化。然而，抗逆转录病毒治疗的延迟会增加HIV相关疾病的发生率和死亡率，特别是CD4水平低的患者[9]。当患者的HIV疾病进展和死亡的危险性增加时，如CD4<200/μl或肺外结核，建议开始抗逆转录病毒治疗。CD4在50～200/μl，如果没有CD4检查技术，淋巴细胞总数<1200/μl的患者，建议在抗痨治疗两个月后开始抗逆转录病毒治疗，因为在此阶段抗痨药的毒性最强。对于CD4少于50/μl或存在其他严重的HIV疾病的患者，可能不能等待两个月[9]。在患者耐受了抗痨治疗后应尽快进行抗病毒治疗。对结核和HIV的治疗都有可能发生耐药和治疗失败，混合感染者的治疗应在有经验的医务人员的指导下进行。治疗方案见下表。

状况 推荐治疗
肺结核且CD4<50/μl
或肺外结核




 开始治疗结核。一旦结核的治疗能够耐受，立即开始如下的其中一种：
ZDV/3TC/ABC
ZDV/3TC/EFV
ZDV/3TC/SQV/RTV
ZDV/3TC/NVP

肺结核且CD4 50-200/μl
或淋巴细胞总数<1200/μl



 开始治疗结核。治疗结核2个月进行如下的一种治疗：
ZDV/3TC/ABC
ZDV/3TC/EFV
ZDV/3TC/SQV/RTV
ZDV/3TC/NVP
肺结核且CD4>200/μl或淋巴细胞总数>1200/μl 治疗结核。如果可能，监测CD4计数。
有指征的话，再开始抗病毒治疗
不论患者是否混合感染HIV，对结核的治疗原则和方案组合，均参照国家的结核指导方案[3]。

　　五、抗病毒治疗药物和抗结核药物之间的相互作用
　　1．茚地那韦(IDV)与利福平：
　　 　利福平使IDV的血药浓度降低 89%，所以建议不联合使用。

　　2．IDV与利福布丁：
　　　 利福布丁使IDV的浓度降低 32%，而IDV使利福布丁的浓度增加2倍。所以如果合用，利福布丁剂量必须降低到 150 mg /日(或300 mg 2～3次/周)；而IDV 剂量改为1000 mg，3次/日。

　　3．依非韦伦(EFV)与利福平：
　　 　利福平使EFV的浓度降低25～33%，但是初步的药代动力学研究显示，将EFV 的剂量增加到800mg/日，可以弥补利福平的影响[10]。

　　4．EFV与利福布丁：
　　　 EFV的浓度无变化，利福布丁的浓度降低35%。二者合用要增加利福布丁剂量至 450～600 mg/日 (或600 mg2～3次/周)，EFV剂量不变。

　　5．去羟肌苷(ddI)与异烟肼：
　　　 因为二者都容易引起外周神经炎，所以合用时可能会增加发生外周神经炎的危险，故应慎重。

　　6．ddI与乙胺丁醇：
　　　 因为二者合并使用可以增加胰腺炎的发生，所以在应用的过程中严密监测血淀粉酶。

　　7．奈韦拉平(NVP)与利福平：
　　　 利福平可以使NVP的浓度降低37%，如果确实没有其他可以替换的药物，可以小心使用，但是关于使用多大剂量，目前缺乏资料[11]。

　　8．NVP与利福布丁：
　　　 利福布丁虽然可以使NVP降低16%，但是仍可以使用标准剂量。

　　六、HIV/AIDS患者结核的预防
　　关于在HIV/AIDS患者中是否进行结核病的预防是有争议的，但是HIV/AIDS患者如果具有潜在的结核感染，其发生活动性结核的危险明显增加，大量的前瞻性研究显示异烟肼的预防应用可以减少这种危险。

　　1．主要的适应症[12]： PPD 试验≥5mm硬结和有高危接触史，或者过去PPD阳性而没有治疗过。

　　2．方案[12]：异烟肼300mg/d+维生素B6 50mg/d共九个月，或利福平600mg/d+吡嗪酰胺20mg/kg/d共2个月。

[参考文献]

　　1. Dr. Mark Boyd ，HIV-NAT ，HIV/TB co-infection，Thailand 10/05/2000

　　2. 赵龙凤，张缭云主编。结核病的现代诊断与治疗。北京：中国医药科技出版社。2001.9.

　　3. Dr. Harry Hausler，Tuberculosis & HIV/AIDS Clinical Guidelines ，Launched October 2000

　　4. Santoro-Lopes G， de Pinho AM， Harrison LH， Schechter M. Reduced risk of tuberculosis among Brazilian patients with advanced human immunodeficiency virus infection treated with highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2002;34:543-6.

　　5. AD， Hargreaves NJ， Kemp J， et al. Deaths from tuberculosis in sub-Saharan African countries with a high prevalence of HIV- 1. Lancet 2001;357:1519-23.

　　6. Burman WJ， Jones BE. Treatment of HIV-related tuberculosis in the era of effective antiretroviral therapy. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:7-12.

　　7. Wagner KR， Bishai WR. Issues in the treatment of Mycobacterium tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection. AIDS 2001;15(Suppl 5):S203-12.

　　8. Havlir DV， Barnes PF. Tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1999;340:367-73.

　　9. Dean GL， Edwards SG， Ives NJ， et al. Treatment of tuberculosis in HIV-infected persons in the era of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2002;16:75-83.

　　10. Lopez-Cortes LF， Ruiz R， P.Viciana， et al. Pharmacokinetic interactions between rifampin and efavirenz in patients with tuberculosis and HIV infection. 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections， Chicago， IL， 2001.

　　11. Ribera E， Pou L， Lopez RM， et al. Pharmacokinetic interaction between nevirapine and rifampicin in HIV-infected patients with tuberculosis. J Acquir Immune Defic Syndr 2001;28:450-3.

　　12.(美)约翰G.巴特利特，乔尔E.加拉挺著。艾滋病病毒感染的诊断与治疗。科学出版社，2002，136。
 
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